Nuuk có một lịch sử lâu dài và các cư dân khác biệt. Ban đầu là những người Inuit thời văn hóa Saqqaq, khoảng 2.000 năm trước Công nguyên. Sau đó là các người Viking trong thế kỷ thứ 10 sau Công nguyên, ngay sau đó là người Inuit. Hai sắc dân Viking và Inuit sống chung với nhau khoảng năm 1.000 sau CN, tới khoảng năm 1500 thì đột nhiên cư dân hầu như biến mất gần hết, có lẽ do sự biến đổi khí hậu.

Thành phố Nuuk được mục sư Na Uy gốc Đan Mạch Hans Egede thiết lập năn 1721 sau khi ông ta từ đảo Hy Vọng tới đây tìm kiếm những người châu Âu theo yêu cầu của vua Đan Mạch (nhưng chỉ thấy những người Inuit). Thành phố được thành lập như một pháo đài tên là Godt-Haab vào năm 1728 bởi thống đốc hoàng gia Claus Paarss. Ngay từ năm đầu - theo yêu cầu của Hans Egede - vua Frederik IV của Đan Mạch đã gửi 3 tàu chở người và vật liệu tới để xây 1 pháo đài tại đây. Phần lớn những người này là tù nhân và gái điếm. Đa số những người này đã chết ngay từ năm đầu vì thời tiết khắc nghiệt và bị bệnh "scorbutus" (thiếu vitamin C gây chảy máu nội tạng) cùng các bệnh khác. Vào năm 1733 và 1734, một trận dịch đậu mùa đã giết chết hầu hết người dân bản địa cũng như vợ của Egede. Năm 1730, viên thống đốc và phần lớn cư dân rời bỏ nơi đây và năm 1736 chính mục sư Hans Egede cũng rời Greenland, để con trai Poul tiếp tục công việc của mình. Godthaab trở thành trụ sở của chính phủ cho thuộc địa Nam Greenland của Đan Mạch, trong khi Godhavn (Qeqertarsuaq hiện đại) là thủ đô của Bắc Greenland cho đến năm 1940 khi chính quyền được thống nhất ở Godthaab.

Sau đó các nhà truyền giáo thuộc Giáo hội Moravia tới đây; vào năm 1747, đã có đủ những người cải đạo để thúc đẩy việc xây dựng Nhà truyền giáo Moravian Brethren và thành lập chính thức nhiệm vụ với tên New Herrnhut (tiếng Đan Mạch: Nye-Hernhut). Điều này trở thành hạt nhân cho Nuuk ngày nay khi nhiều người Greenland từ bờ biển phía đông nam rời khỏi lãnh thổ của họ để sống tại trạm truyền giáo. Từ căn cứ này, các nhiệm vụ tiếp theo được thành lập tại Lichtenfels (1748), Lichtenau (1774), Friedrichsthal (1824), Umanak (1861), và Idlorpait (1864), trước khi chúng bị ngừng vào năm 1900 và được đưa vào Nhà thờ Lutheran của Đan Mạch.

Thập niên 1850 Nuuk và Greenland nói chung bị khủng hoảng lớn. Những người châu Âu mới tới mang theo các bệnh tật và một nền văn hóa trái ngược với văn hóa của cư dân ở đây. Nhiều người Greenland sống trong nghèo khổ. Năm 1853, Hinrich Johannes Rink đến Greenland và nhận thấy người Greenland đã mất phần lớn văn hóa và bản sắc của họ dưới ảnh hưởng của Đan Mạch. Để đáp lại, vào năm 1861, ông bắt đầu viết báo Atuagagdliutt, tờ báo đầu tiên của Greenland, với một người Greenland bản địa làm biên tập viên. Tờ báo có trụ sở tại Nuuk này sau đó trở nên có ý nghĩa đối với bản sắc Greenland.

Trong Thế chiến thứ hai Greenland lập Hội đồng quốc gia dưới sự lãnh đạo của Eske Brun tại Nuuk. Năm 1940, một Lãnh sự quán Hoa Kỳ và Canada được thành lập tại Nuuk. Theo quy định mới vào năm 1950, hai hội đồng hợp nhất thành một. Ít lâu sau Hội đồng này chia thành 2 phe, tới năm 1979 lại hợp nhất ở Nuuk. Từ ngày 1.5.1979 Greenland được quy chế tự trị. Từ ngày này Nuuk trở thành tên chính thức của thành phố. Chính phủ tư trị, Nghị viện, các cơ quan hành chính và các lãnh sự quán đặt tại Nuuk. Hiện nay hầu hết các trường, các cơ sở văn hóa của Greenland đều nằm ở Nuuk.

Thành phố bùng nổ trong những năm 1950 khi Đan Mạch bắt đầu hiện đại hóa Greenland. Như ở Greenland nói chung, Nuuk ngày nay có cả người Inuit và người Đan Mạch cư trú. Hơn một phần ba tổng dân số của Greenland sống ở khu vực Đại đô thị Nuuk. Nuuk cũng là trụ sở của Nuuk kommune (thị xã Nuuk) với diện tích khoảng 105.000 km2. Từ tháng 1/2006 Nuuk hợp nhất với 4 kommune khác và bây giờ có diện tích 635.000 km2, là thị xã có diện tích lớn nhất thế giới. Ngược lại, với số dân vừa trên 15.000 người, Nuuk là thành phố thủ phủ ít dân nhất.